桑贾尔：发现核苷酸切除修复机制

桑贾尔在伊斯坦布尔大学学习医学时，就对生命分子非常痴迷。毕业后桑贾尔在土耳其做了几年医生，1973年，桑贾尔发现，致命剂量紫外线照射细菌使其死亡后，蓝色光可让这些细菌复活。这引起了他的极大兴趣，并决定解开这个谜，由此他选择了学生物化学。

由于美国科学家鲁伯特曾研究过这一现象，桑贾尔决定到达拉斯的鲁伯特实验室学习。1976年，桑贾尔完成了他的博士论文，该论文解开了细菌复活的一些奥秘。桑贾尔克隆了紫外线DNA损伤的修复酶基因：光修复酶，并成功地用细菌进行了表达。但是，这一研究并没有引起人们太多关注。

博士毕业后，桑贾尔先后三次申请博士后研究职位都遭到拒绝。后来，桑贾尔在耶鲁大学医学院找到一份实验室技术员的工作，得以继续开展对DNA修复机制的研究，正是在这里桑贾尔完成了其获得诺贝尔化学奖的工作。

桑贾尔的发现称为核苷酸切除修复，指的是细菌的DNA在致命的紫外线照射下之后，如果再用可见蓝光照射，能死里逃生，复苏过来。把细菌DNA从紫外线的损伤中解救出来的功臣是光解酶，这个过程被称为核苷酸切除修复。

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DNA修复系统缺失——癌症产生的来源

这三种发现都是DNA修复的机理，其中，任何一种出现问题，都会导致疾病，如患癌。碱基切除修复如果有缺陷，会增加患肺癌的风险;DNA错配修复如果出现问题，会增加患遗传性结肠癌的风险;核苷酸切除修复如果遭受先天性损伤，会让人对紫外线极为敏感，并且在阳光下暴露后会发展为皮肤癌。

此外，DNA修复系统缺失还会导致神经退行性疾病，如老年痴呆等，以及衰老。

除了碱基切除修复机制、配对错误修复机制和核苷酸切除修复机制以外，细胞还存在着其他一些DNA修复机制，用以维护DNA序列的稳定，并维护生命。这些修复系统随时修正数以千计因太阳照射、吸烟或其他有害物质摄入导致的DNA损坏，对抗每次细胞分裂时出现的DNA自发性突变倾向。一旦离开这些修复机制，人的基因组将会崩溃，患癌的风险也会上升。

延伸阅读

DNA药物  人类第三次药物革命

人之所以患各种癌症，一定与DNA修复机制被关闭或失效有关。同时，DNA修复机制的破坏也可以反过来对付癌细胞。一旦离开了修复机制，癌细胞的DNA会遭受严重破坏。

现在研究人员正在尝试利用这一点开发抗御癌症的药物。促进癌细胞已受损的修复机制加速崩溃或抑制癌细胞的修复机制，就能减缓甚至阻止癌细胞生长。

根据DNA修复机理研发的药物中，最为著名的是PARP抑制剂，这既是当今癌症治疗的一个新靶点，也是利用DNA修复原理形成的一种新化疗方法。PARP抑制剂通过抑制癌细胞DNA损伤修复、促进癌细胞发生凋亡，从而增强放疗以及化疗的疗效。

在DNA修复机理的启示下，如今已有10多种PARP抑制剂在临床使用或进行临床试验。未来，这方面的新药还会层出不穷地产生。

从医药史的角度看，PARP抑制剂一类的新药，可以称为新型DNA药物，是人类的第三次药物革命。第一次是20世纪30年代至60年代，以阿司匹林、青霉素为代表;第二次是20世纪70年代到20世纪末，许多至今畅销的药物，如抗癌的化疗药物都是在这一时期发明的;而第三次药物革命产生的DNA药物，则已跨入精准医疗的门槛。（张田勘）